محمد معین در ۹ آذر ۱۳۴۵ پس از بازگشت از ترکیه، در دفتر گروه زبان و ادبیات فارسی، سکته کرد و پنج سال آخر زندگی‌اش را در حالت اغما گذراند.
وی را جهت معالجه بیشتر در ۱۴ مرداد ۱۳۴۶ به کانادا منتقل کردند ولی چون بهبودی در وضعیت او مشاهده نشد، در ۱۵ آبان ۱۳۴۶ به ایران بازگردانده شد و در بیمارستان فیروزگر بستری شد. محمد معین در ۱۳ تیر ۱۳۵۰ در همان بیمارستان درگذشت.
در مراسم خاکسپاری محمد معین، عده‌ای بسیار معدود شرکت داشتند که با توجه به شخصیت ادبی شناخته‌شده جهانی او، رنجش بسیاری از فرهنگ‌دوستان آن زمان را برانگیخت. ابوالقاسم انجوی شیرازی در فردای روز تشییع جنازه، مقاله‌ای انتقادی با عنوان «تهران بمیر» در روزنامه اطلاعات انتشار داد. همچنین محمود عنایت در یکی از سرمقاله‌هایش نوشت: «تهران مرگ محمد معین را حس نکرد»./ ویکی‌پدیا
دکتر محمد وحیددستگردی در مجله‌ی ارمغان یادداشتی درباره‌ی دکتر محمد معین نوشت که آن را دوباره‌خوانی خواهیم کرد:
نگرشی به نسبت شاهنامه با متون یونان باستان در آستانه روز فردوسی
تأملی پیرامون افسانه دکتر فاوست و داستان ضحاک در شاهنامه به مناسبت روز بزرگداشت فردوسی
برگزاری نمایشگاه کتاب تهران به منوال گذشته همچنان اهمیتی و فایدهای دارد؟
زندگی عکسی قاب‌شده و محدود نیست؛ بلکه تجربه‌ای است پیوسته و بی‌مرز.
۱۵ حقیقت خواندنی درباره کتاب پیرمرد و دریا ارنست همینگوی
